Genetiske og metabolske sykdommer – prinsippene

Sist gang så jeg på grunnleggende kunnskaper om hvordan genetikk fungerer. Denne gangen får du et lite innblikk i hvordan genene våre kan forårsake sykdom, og hvordan prosessene bak dette fungerer. Du får også en oversikt over prinsippene bak sykdommene som rammer metabolismen og hvordan disse behandles.

Bilde: Colourbox

Bilde: Colourbox

Denne artikkelen tilhører artikkelserien om metabolismen.

Genetiske Sykdommer

Sist gang fikk du en grunnleggende innføring i genetikken, og denne kunnskapen er grei å ha i bunn for å forstå hvordan disse sykdommene fungerer. Der finner du også forklaringer på en del begreper som vil dukke opp i denne saken.

Monogene sykdommer skyldes en mutasjon i ett bestemt gen. Slike sykdommer kalles også mendelske sykdommer, og kan være autosomalt dominante eller recissive, noe som sier noe om hvordan de arves.

Et dominant gen trenger bare å være nedarvet fra en av foreldrene for å gi sykdom, og siden det er dominant så betyr dette at minst en av foreldrene må ha den aktuelle sykdommen. Dersom sykdomsgenet er recissivt, må man arve en syk allele fra både mor og far for å kunne få sykdommen (se bildet). Har man en syk og en frisk allele er man bærer av sykdommen.

Bilde: http://www.newbornscreening.info

Bilde: http://www.newbornscreening.info

Sist gang skrev jeg litt om arv og hvordan vi arver en allele fra mor og en fra far. Dersom både mor og far er bærere av en recissiv sykdom vil det være 25% sjanse for at barnet får denne sykdommen. På samme måten er det en mulighet for at en person med en dominant mendelsk sykdom kan videreføre den friske allelen og dermed få et friskt barn.

En viktig bemerkning når det gjelder genetiske sykdommer, er at dette ofte ikke er en svart/hvitt-situasjon. Det er ikke sånn at man enten er syk eller frisk, selv om det kan være definerte grenseverdier for å få en diagnose. Det er alltid en skalering av alvorlighetsgrad, noe som betyr at vi finner hele spekteret fra et velfungerende enzym til fullstendig fravær av enzymaktivitet. For de fleste sykdommene er det mange ulike mutasjoner som kan oppstå i det samme genet, og de fleste er recissive. Compound Heterozygositet beskriver en situasjon der vi har flere mutasjoner, men er heterozygote for hver enkelt. Dette kan gi nedsatt funksjon selv om hver enkelt mutasjon alene ikke ville påvirket oss.

Selv om man er homozygot for en mutasjon, er det heller ikke nødvendigvis slik at man blir syk. Biokjemisk penetrance er et begrep som sier noe om hvor stor andel av de som er homozygote som også blir syke. Selv om man har arvet to muterte alleler så kan det fremdeles være andre faktorer som er med å medierer hvordan fenotypen blir.

Andre mer kompliserte sykdomsbilder kan påvirkes av flere gener, altså er de polygenetiske, og dette er et område vi vet lite om. Det er imidlertid identifisert mange gener som har en eller annen sammenheng med sykdommer, og som et eksempel kan jeg nevne at det er funnet 58 gener som er QTL-assosiert med utviklingen av overvekt/fedme. Slike sykdomsspesifikke QTLer forklarer hvorfor noen er mer utsatt for å få en sykdom enn andre, og det gir også en forklaring på hvorfor sykdom ofte ligger i familien.

Stoffskiftesykdommene

Metabolismen er en samlebetegnelse for alle de prosessene som omhandler kroppens behandling av næringsstoffer. Det er mange reaksjoner som skal fungere sammen, og av og til går det ikke helt som det skal. Dersom et enzym ikke fungerer helt som det skal så påvirker dette en prosess, noe som kan føre til at vi får for lite av noe og dermed for mye av noe annet. En av foreleserne mine kalte disse sykdommene for biokjemi i praksis, et uttrykk som falt veldig i smak siden det er nettopp dette det handler om!

Stoffskiftesykdommer er biokjemi i praksis!

Medfødte stoffskiftesykdommer skyldes spesifikke feil i en bestemt metabolismevei, f.eks. redusert enzymaktivitet eller dysfunksjon i et transportprotein. Hver enkelt sykdom opptrer sjelden, men tilsammen utgjør de en større sykdomsgruppe. Hvordan sykdommene uttrykkes/fenotypen kan være ulikt fra person til person, på grunn av den nevnte skaleringen av alvorlighetsgrad, men siden konsekvensene for de som rammes potensielt er enorme er dette en skummel sykdomsgruppe. Vanligvis er disse sykdommene mendelske og recissive.

Dette er et oversiktsbilde over metabolismen, og beskriver hvor mange stedet ting potensielt kan gå galt. Bildet er bare ment som en illustrasjon for hvor komplekst dette er:

Dette er et oversiktsbilde over metabolismen, og beskriver hvor mange stedet ting potensielt kan gå galt. Bildet er bare ment som en illustrasjon for hvor komplekst dette er. Trykk på bildet for større versjon.

International Union of Biochemistry and Molecular Biology – www.iubmb.org
Trykk på bildet for større versjon.

ABCDX

Opphopning av metabolitter

Sykdomsmekanismen ved en metabolsk sykdom er at det er noe som hoper seg opp. Hvis enzymet som omdanner C til D mangler, så vil C hope seg opp. Hvis C også kan omdannes til X, vil også X hope seg opp. Disse metabolittene som hoper seg opp kan gi toksiske effekter som gir symptomene som kjennetegner den enkelte sykdommen.

Av og til vil opphopning av stoffer kunne aktivere alternative metabolske veier som ellers ikke ville vært aktive. Da kan det dannes ytterligere stoffer som potensielt kan ha negative effekter på helsen vår. Disse sykdommene kan ramme nesten alle prosesser i kroppen, og eksempler på vanlige symptomer er mental retardasjon, organdysfunksjon/svikt og redusert vekst.

Nyfødtscreening

Siden vi etter hvert har kartlagt genetiske årsaker til en lang rekke sykdommer, er det også mulig å undersøke hvorvidt man har disse mutasjonene. Alle får i dag tilbud om å gjennomføre denne screeningen! Dette er veldig nyttig, da tidlig diagnose og dermed behandlig ofte er veldig avgjørende for hvor store konsekvensene blir. I Norge screener vi derfor nyfødte for en rekke sykdommer, slik at vi kan komme raskt i gang med en eventuell behandling.

Dagens praksis i Norge er at det tas en blodprøve 60-72 timer etter fødselen, der man måler nivåene av stoffene som hoper seg opp ved de ulike sykdommene. Grunnen til at man venter opp til tre døgn er at barnet helst skal ha begynt å få i seg mat, siden testen ellers ikke ville gitt utslag. Før fødselen ernæres barnet via morens blod, og støtter seg da på morens metabolisme av næringsstoffene. Dersom barnet har en metabolsk dysfunksjon vil dette som oftest vise seg når det selv blir nødt til å metabolisere næringsstoffene fra morsmelken.

Nyfødtscreeningen inkluderer i dag 21 metabolske sykdommer samt cystisk fibrose og hypotyreose. Det er mulig å diagnostisere mange flere sykdommer enn dette, men for å inkluderes i screeningen er et av kravene at vi skal kunne tilby behandling for den aktuelle sykdommen, og at mangel på behandling vil gjøre situasjonen verre. Hvert år oppdages 50-60 nye sykdomstilfeller som følge av denne screeningen.

Disse sykdommene er svært sjeldne, noe som illustreres av følgende tabell. Husk at vi har omtrent 60 000 fødsler i Norge årlig!

Trykk på bilkdet for større versjon

Trykk på bildet for større versjon

Les mer hos Senter for nyfødtscreening. Der finner du også en liste over de sykdommene det screenes for i dag.

Behandling

Metabolske sykdommer behandles som oftest med livslang diett. Prinsippene bak dietten er å begrense eller styre helt unna inntak av det som hopes opp, så hver enkelt sykdom har sin egen spesialdiett. Man sikter også etter å forebygge katabolisme/nedbrytning av kroppens eget vev, da dette kan gi en stor tilførsel av problemskapende metabolitter innenfra. Ofte tilføres også store doser av enkelte vitaminer som fungerer som kofaktorer for enzymene, og noen ganger kan dette bidra til å øke enzymaktiviteten, slik at dietten ikke trenger å være like streng.

Ved sykdommer som f.eks. rammer proteinmetabolismen vil katabolisme av muskelvev være svært uheldig, da dette vil gi en høy tilførsel av alle aminosyrene, også den som skaper problemer. Hypoglykemi er en siste ting man ønsker å forebygge.

Dersom det oppstår symptomer på sykdommen så behandles disse akutt med et såkalt SOS-regime. Da kutter man ut all vanlig mat og tilfører en glukoseblanding over en periode på 24-48 timer. På denne måten unngår man det problematiske næringsstoffet (med mindre glukose er problemet), og man forebygger nedbrytning av kroppens energireserver. Man forebygger også hypoglykemi, ved å tilføre denne glukoseløsningen hver 2.-3. time.

SOS-regime er aktuelt ved tilstander som fremmer katabolisme, som infeksjon, feber, operasjoner. Dersom man lurer på om barnet er sykt eller er på vei til å bli det, gir man SOS-regime forebyggende, og i fall man ikke tåler SOS-blandingen eller ikke blir bedre etter 48 timer, må man på sykehus for å få hjelp.

Spesialkost

Bilde: Colourbox

Bilde: Colourbox

Hver enkelt sykdom har sin egen spesialkost som er skreddersydd for å unngå næringsstoffet som gir problemer. Disse diettene må følges resten av livet, men for flere av dem er det slik at man etter hvert ikke trenger å være like streng lenger. Det er mest kritisk å følge dietten i starten av livet, når man både skal vokse og utvikle seg mentalt. Her følger grunnprinsippene for kostbehandlingen ved ulike sykdomsgrupper:

  • Aminosyremetabolismen

Ved sykdommer som rammer aminosyremetabolismen er det laget skreddersydde aminosyreløsninger som tilfører alle aminosyrene utenom den/de som skaper problemer. Disse løsningene er helt essensielle for å dekke proteinbehovet uten å få i seg skadelige mengder av det som hoper seg opp. Alt inntak av naturlige proteinkilder må måles nøye, slik at man ikke overskrider det man tåler. Siden proteinsyntesen krever at alle aminosyrene er tilgjengelig samtidig er det viktig å drikke disse aminosyreløsningene til et måltid, slik at man også får i seg litt av den aminosyren som gir problemer sammen med resten. Dersom man bare får i seg aminosyreløsningen så øker det risikoen for katabolisme, siden proteinsyntesen ikke kan drives videre uten alle aminosyrene tilgjengelig.

Energibehovet dekkes med spesialprodukter som proteinfattig brød, pasta, kjeks osv, fett (oljer, smør, margarin) og sukker. Aminosyreløsningene er normalt sett tilsatt vitaminer og mineraler.

  • Fettsyremetabolismen

Mange defekter i metabolismen av fettsyrer er kjent, men de fleste av disse er svært sjeldne. Prinsippene ved kostbehandlingen handler om å begrense behovet for fettsyrenedbrytning, da det er dette som gir opphopning av metabolitter. Redusert fettinntak, unngåelse av fasteperioder og hyppig bruk av SOS-regime ved sykdomsperioder er vanlig.

  • Karbohydratmetabolismen

Ved sykdommer som rammer karbohydratmetabolismen må man se an hvilke deler som rammes. Noen av disse variantene rammer metabolismen av fruktose, og da må dette begrenses/kuttes. Andre rammer metabolismen av galaktose, noe som medfører en laktosefri diett. Mer alvorlige varianter kan hemme energiproduksjonen fra glukose, noe som må behandles med karbohydratfattig/ketogent kosthold. Sykdommer i glykogenmetabolismen kan hemme frigjøringen av glukose fra leveren, noe som må behandles med hyppig tilførsel av glukose utenfra.

  • Vitamin/mineral-metabolismen

Vitaminer og mineraler er essensielle næringsstoffer som har mange viktige funksjoner i kroppen. Ofte fungerer disse som kofaktorer i metabolismen, noe som betyr at de er nødvendige for at metabolske veier fungerer som de skal. Defekter i metabolismen av disse kan medføre dysfunksjoner i mange ulike metabolske veier, og behandlingen varierer stort ut ifra hvor problemet sitter og hva som er konsekvensen av dette. Det kan f.eks. være ting som hemmer opptaket eller distribueringen av vitaminet, som ofte kan behandles med farmakologiske doser eller injeksjoner. Eventuelt kan det være problemer med å omdanne vitaminene til aktive former, noe som gjør at de ikke får utført sine funksjoner. Her kan det enten være aktuelt å tilføre aktive former, eventuelt begrense inntaket av andre ting som på grunn av dette vil hopes opp.

Avslutning

Dette var en innføring i prinsippene bak genetiske sykdommer generelt og metabolske sykdommer spesielt. Du fikk også et innblikk i hvordan disse sykdommene utarter seg og hvordan de behandles. I de neste sakene kommer jeg til å komme mer spesifikt inn på de ulike sykdommene, hvilke metabolske veier som påvirkes og hvordan behandlingen av de ulike tilstandene skiller seg fra hverandre.

Tilbake til artikkelserien om metabolismen.

Referanser:

Informasjonen i denne artikkelen er hentet fra forelesninger og bøker (1).

1. Shaw V, Lawson M: Clinical Paedriatric Dietetics: Blackwell Publishing; 2007.

3 comments to Genetiske og metabolske sykdommer – prinsippene

  • Hei.
    Jeg har hele livet vært MYE fysisk aktiv (idrettsutøver fra barndomsalder-21 år i kondisjonsidrett) og fra jeg var 16 år kombinert med altfor lite inntak av mat (sulting og overspising med innslag av bulimi). Jeg har av og på siden jeg var 16 slitt med depresjon og tilbaketrukkenhet, noe som har kommet og gått jevnt. Etter endt idrettskarriere har jeg konkurrert i fitnessk siden 2008 med mange langvarige og strenge dietter, gjerne 1-2 diettrunder som oppkjøring mot konkurranser per år (noen av dem helt håpløse dietter satt opp av ulike coacher, mesteparten lavkarbo med innslag av oppkarbingsdager).
    De to-tre siste årene begynte jeg å merke at kroppen min gjorde stor motstand. De siste to årene har jeg slitt med total utmattelse hver tredje/fjerde dag. Opphopning/dårlig blodsirkulasjon i beina selv ved moderat fysisk aktivitet, da spesielt kondisjonstrening (styrketrening uten kombinasjon med kondisjonstrening går derimot fint).
    Jeg kontaktet en homeopat og tok en urinprøve som ble sendt til Frankrike for analyse, som viste seg at jeg har for lav serotoninproduksjon, litt forhøyet ph, for høye laktatverdier i blodet, en reduksjon av energiomsetningen (47 % av maten jeg spiser blir omgjort til energi – for å si det enkelt) i mitokondriene (altså en redusert produksjon av coenzymA var visst årsaken), men normal produksjon av adrenalin og noradrenalin. Jeg har lest om defekter i produksjon av coenzymA, men dette kan jo også kobles opp mot betaoksidasjonen(?).Altså jeg er usikker på hvor feilen ligger, men ser at symptomene jeg har kan bety så mangt. Noe som også skremmer meg litt nå er at jeg har gått uten menstruasjon i et par måneder (den kan forsvinne i løpet av en konkurransediett, men har alltid kommet tilbake) – nå har den blitt borte selv om jeg spiser godt sett opp mot treningen.
    Helt fra barndomsalder har jeg hatt behov for å spise ofte for å ikke gå skikkelig i kjelleren og og jeg har alltid vært en sukkerunge (cravet karbohydrater og spesielt sukker).

    Beklager mye info, men akkurat nå føler jeg meg litt rådløs i og med at ikke helt vet hvordan jeg burde spise eller hva jeg burde gjøre med både trening og kosthold. Jeg er en aktiv person, elsker å konkurrere og trene på høyt nivå og ønsker å fortsette å konkurrere i fitness. Problemet mitt er dog at jeg ikke klarer å komme i god nok form til slike konkurranser fordi kroppen min stopper opp undervegs og begynner å tære kun på muskelmassen min selv om fettprosenten er på en idrettsutøvers nivå (bygger heldigvis muskler relativt fort). Har du noen tips til hva jeg kan gjøre eller hvem jeg burde kontakte for å få utbedret dette mer og finne ut hvor feilen ligger? Har forstått at man må bruke kostholdet som tilnærming til behandling, men så lenge jeg ikke vet 100 % hvor feilen ligger er det vanskelig…

    • Hei. Jeg vil først og fremst påpeke at jeg stiller meg svært skeptisk til de undersøkelsene du har gjort hos homeopat. Den informasjonen du har fått her kan man ikke finne ut fra en urinprøve, så her høres det ut som om noen har uttalt seg om ting de overhode ikke har grunnlag for å si noe om. At 47% av maten du spiser blir omgjort til energi er bare tull, heldigvis :)

      Ut fra det du skriver her så høres det ut som om du rett og slett spiser for lite mat generelt, noe som også passer fint med det du sier om diettperiodene dine. Det du skriver om menstruasjon er noe som kan skje dersom fettprosenten og evt matinntaket er for lavt over tid.

      Jeg ville i første omgang tatt en tur til fastlegen og beskrevet situasjonen. Da kan legen vurdere hvilke tester som bør tas og følge deg opp videre. Sannsynligvis handler dette om at du har kjørt kroppen din hardt med mye trening og harde diettperioder, og vil nok normalisere seg etterhvert. Jeg ville ikke vært bekymret for at du har noen metabolske defekter.

      Jeg ville også vurdert om det å konkurrere i fitness, spesielt så mye som du har gjort til nå, egentlig er så bra for deg. Spesielt med tanke på din historie med spiseforstyrrelser.

      • Hei og takk for svar ;). Det som bekymrer meg nå, er at jeg hverken har for lav fettprosent eller spiser for lite i forhold til aktivitetsnivået. Forrige konkurranse var i våres, og etter det har jeg gradvis økt inntaket av mat til jeg ligger på vedlikehold og noe over. Fettprosenten min ligger også innenfor normalen. Min historie med spiseforstyrrelser er heldigvis over for mange år siden – men jeg forstår at det høres noe klundrete ut sett opp mot fitness. Det har aldri hatt noen sammenheng, heldigvis. Det var styrketreningen og bygging av muskler som fikk meg ut av den. Jeg er ikke en av de som streber etter konkurranseform utenom oppkjøring, da fokuserer jeg på prestasjon på trening og å få i meg nok næring og utbedre fysikken min mer – og jeg har fullt fokus på å få kroppen i balanse. Det er derfor jeg reagerer nå, når jeg spiser nok, hviler mer enn noengang før, men symptomene jeg beskrev bare har blitt verre. Jeg er ingen «fitnessrosablogger» som ikke har peiling bare så det er sagt ;). Jeg har studert ernæring, dog ikke klinisk ernæring (måtte bare si det). Jeg er bare bekymret for helsa mi oppi det hele i og med at jeg har tatt ordentlig tak i det. Det bekymrer meg at den ikke responderer positivt på det jeg gjør nå. Men, takk!

Legg inn en kommentar